1452. április 15-én született Vinciben. Ser Piero jegyző természetes fia, anyja Caterina, fiatal parasztlány a család szolgálatában.
1469. Firenzében belép Andrea del Verrocchio műhelyébe. Itt sajátítja el a vonalas rajz, a festészet és szobrászat technikáját.
1473-ban tagja lesz Szent Lukács egyesületének. Elkészül első, biztonsággal neki tulajdonítható rajza az Arno völgyi táj.
1482-ben Milánóba költözik, megbízzák egy hatalmas méretű lovas szobor elkészítésével Francesco Sforza tiszteletére. Sok más feladatot is kap.
1495. Milánóban a Santa Maria delle Grazie-kolostor refektóriumában hozzákezd az Utolsó vacsora megfestéséhez.
1500. márciusában Velencében tartózkodik, majd visszatér Firenzébe.
1502. Építész és mérnök Caesare Borgia szolgálatában; követi őt a romagnai hadjárataiban. Erődítményrendszereket és hadigépezeteket tanulmányoz.
1503. Firenzében Mona Lisa képmásán dolgozik. A köztársaság kormánya megbízza Az anghiari csata megfestésével a Palazzo Vecchio Tanácstermében
1508. Ismét Milánóban tartózkodik. Geológiai és anatómiai tanulmányokkal foglalkozik.
1513. Rómába utazik, három évet tölt ott. Matematikai és más tudományos stúdiumokkal foglalkozik X. Leó pápa megbízásából.
1514. Terveket készít a Róma környéki mocsarak kiszárítására.
1517. A Milánót visszahódító új francia király meghívja Leonardót udvarába. Leonardo az Amboise melletti Cloux-ba költözik.
1519. Leonardo megbetegszik, április 23.-án végrendeletet készít, örökségét barátjára és tanítványára a festő Melzire hagyja. Május 2.-án Cloux kastélyában meghal.