Feltűnő az a rendkívüli ragaszkodás, amelyet a szegediek a Hunyadi-ház iránt minden időben tanúsítanak. Ugyanakkor páratlanok azok a kegyelmek is, amelyekkel Hunyadi János kormányzó és még inkább Mátyás király Szeged polgárait elhalmozzák, hogy a város nagyságát és jólétét növeljék. Mátyás trónra lépésekor az Alföldön már nagy kiterjedésű birtokai vannak a Hunyadi családnak, többek között Békés-Csongrád vármegye területén. Szeged is Hunyadi birtok.

Hunyadi János Szeged alól indul Nándorfehérvár (1456) felmentésére. A Hunyadiak alatt úgyszólván Szeged az ország központja, a legfontosabb események színhelye. Mátyás már uralkodásának első évében (1458) kétszer is megfordul Szegeden. Itt találkozik nagybátyjával, Szilágyi Mihállyal, aki uralkodásában korlátozni próbálja. Mátyás ezért Szilágyit elfogatja, és Világos várába záratja. Ugyanez év végén országgyűlést is tart a városban. Ekkor határozza el a bandériumok rendszeresítését a hadseregben. A király kiváltságokkal is kedvez a szegedi polgároknak: engedélyezi a szabad legeltetést a kun pusztákon, a bor szállítását Kassára és Felvidékre, és vámmentességet ad a vásárokra.  
Mátyás király 1462-ben ismét huzamosabb ideig tartózkodik Szegeden. Július végén érkezik ide, s hadait rendezve, augusztus közepén indul a törökök elleni sikeres hadjárat folytatására.

1464 decemberében Mátyás király koronázása utáni első országgyűlését hívja össze a várpalotába, lényegében hadiállapotot rendelve el azzal, hogy a nemesség hadi szolgálatát két hétről három hónapra emeli. Ekkor kegyelmez meg a világosi várba zárt Szilágyi Mihálynak.

1465 januárjának elején Mátyás megint Szegeden időzik, ahol a főpapokkal és a főurakkal, közöttük Janus Pannonius pécsi püspökkel, Szécsi Dénes esztergomi érsekkel, Ország Mihállyal a török elleni hadjárat ügyében királyi tanácsokat tart.

1469. október 6-án kelt kiváltságlevelében Mátyás király megengedi, hogy a szegediek a kunokkal közösen használják legeltetésre a Duna - Tisza közi pusztákat. Mátyás számos kiváltságlevelet adott Szeged városának. 

„Az 1475. évi október hó végén Szeged ismét falai közt üdvözli kedvelt királyát, ki október 25-én, aki épp szent Demeter egyháza védszentjének előünnepén, a templomban megjelenve sajnálattal tapasztalta, hogy az isteni tiszteletet végező lelkészen nem igen jeles kazula vagyon; azért is mindjárt offerendára méne és mikoron megkerülte volna szent Demeter oltárát, mindjárt levoná az ő felső ruháját és az oltárra offerálá azt, hogy szent Demeternek kazulát csináltassanak belőle. Becsülik vala pedig azt a ruhát hatvanezer forintra.” (Heltai Gáspár: Magyar krónika. Győr.1789. II.)

Mátyás uralkodása alatt mind a város, mind a vár a király kezén van. Uralkodásának vége felé, Corvin János öröklését biztosítandó, sorra átadja törvénytelen fiának a királyi várakat, így Szegedet is.

A Mátyás-templom
Az alsóvárosi Havas Boldogasszony, más nevén Mátyás-templom építését az 1450-es években kezdik, és a szentély tetőpárkányzatánál elhelyezett két tábla szerint 1503-ra fejezik be.