1928 nyarán Magyary Zoltán, a magyar kormány hivatalos képviselője meglátogatta Szent-Györgyit Angliában, hogy átadja az akkori oktatásügyi miniszter, Klebelsberg Kunó kultuszminiszter üdvözletét és kérdését, hogy vissza jönne-e Magyarországra. Ha igen, professzori állást kaphatna Szegeden.
1929-ben a tudós Szegeden járt és rögtön lehetőséget kapott egy bostoni konferencián való részvételre.

1931 januárjában érkezett családjával Szegedre. 1945-ig volt a szegedi tudományegyetem orvosi vegyészeti intézetének professzora s az 1940/41-es tanévben az egyetem rektora is.

Szent-Györgyinek szerencséje volt, hogy az amerikai Rokefeller Alapítvány Szegedet választotta, hogy itt egy nagy tudományos központot hozzon létre, ő pedig ennek az alapítványnak ösztöndíjasa volt. Átmenetileg a Kálvária téren működő kórházépületben hoztak létre egy új biokémiai osztályt. A Szent-Györgyi család a kórház szomszédjában lévő épületben kapott lakást.
A ’prof’ egy éven belül beindította Magyarországon az első biokémikus diplomát adó képzési programot. A biokémia korábban orvosi kémiaként szerepelt. Szent-Györgyi szinte minden idejét lefoglalta az oktatás és a kutatás.

„Az emberek úgy képzelik, a tanulás azt jelenti, hogy a tanuló fejét könyvek adataival tömjük tele. Az én véleményem az, hogy fejünk gondolkodásra való, a könyvek pedig arra, hogy fellapozva őket felfrissítsük az emlékezetünket. Az információt sokkal egyszerűbb könyvtárakban őrizni, mint a fejünkben. A gondolkodás mellett a szellemi élet nagyszerűségét is fel kell ismernünk, hogy át tudjuk élni azt a végtelen örömöt, amit az élet adhat. Én a kísérleteimmel együtt élek. Shakespeare-t át kell érezni, nem bemagolni. Ahogy a zenét sem tanulni, csak átélni szabad. A tudomány által a dolgok lelkét kell megismerni, hogy úgy mondjam, fel kell oldódni bennük, igazából akkor lesz valaki képes ezt a tevékenységet szeretni.”

Szegedre költözésének köszönheti élete talán legnagyobb barátságát is, Bay Zoltán fizikusét, akit akkor neveztek ki az elméleti fizika tanszékére professzornak. Ő így emlékszik első találkozásukra:
„Megismerkedésünk nem az egyetem falai között történt, hanem a zene hozott össze minket. Szegeden akkor építették meg Magyarország legnagyobb orgonáját, s én szerettem a Fogadalmi Templomnak arra a karzatára járni, ahol a nagy orgona alatt hallgattam Antos Kálmán fiatal orgonaművész barátom játékát. A zene a templom nyitott ajtaján át odacsalt egy fiatal házaspárt, akikkel összeismerkedtem a játék szünetében. Elmondtuk egymásnak, ki mivel foglalkozik s akkor Albert, a biokémia professzora mindjárt azt mondta, ő az elméleti fizika új gondolataitól, a kvantumelmélettől várja a biológia új irányba való fejlődését. A rendkívül értelmes arcú, mosolygó szemű feleség, Demény Nelli, pedig figyelmeztetett: vigyázzak, mert Albitól nem lesz nyugtom. Nem is volt, nagy örömömre, mert beszélgetéseink mindig élvezetesek és fordulatosak voltak.”

Az 1920-as évek végén Szent-Györgyi ismeretlen anyagot talált a mellékvesében. Megállapította összetételét (C6H8O6), és hexuronsavnak nevezte el (1928). Hazatérve, Szegeden olyan növényi forrást keresett, melyből nagyobb mennyiségben lehet kivonni. Erre a célra a szegedi paprika kiválóan megfelelt: 10 liter présnedvből 6,5 gramm hexuronsavat állítottak elő. 1932-ben Szent-Györgyi - és tőle függetlenül J. Tillmans - a hexuronsavat azonosította a C-vitaminnal. Javaslatára a hexuronsavat a skorbut elleni hatására utalva aszkorbinsavnak nevezték el. Szegeden a paprikából kiinduló C-vitamin gyártás módszerét is kidolgozták.

1937. október 2-án telefonhívást és táviratot kapott, hogy a stockholmi Királyi Karolinska Intézet Orvosi fakultánsa fiziológiai és orvosi Nobel-díjat neki ítélte oda „a biológiai égésfolyamatok, különösképpen a C-vitamin és a fumársavkatalízis szerepének terén tett felfedezéseiért”.

1937. október 28-án volt a Tisza Szállóban Szigeti József hegedűművész koncertje. A műsoron Tartini: Hegedűverseny, Beethoven: Szonáta c-moll nr. 7., Chausson: Poeme Op. 15, Sibelius: A magányos dala, Scriabin-Szigeti: 2 etüd, Debussy: La fille aux cheveux de lin - Minstrels, Bartók-Székely: Román táncok c. művek szerepeltek.
„Szegedre késő este érkezett meg a hír, amely pillanatok alatt terjedt el a városban, és mindenütt nagy lelkesedést keltett. A Tisza Szállóban éppen Szigeti József hegedűművész tartotta hangversenyét, amelyen megjelent a város zeneszerető közönsége. A hangverseny szünetében terjedet el a nevezetes esemény híre. Olyan izgalom támadt, hogy mindenki csak erről beszélet, és a hangverseny második részében a figyelem megoszlott. A szegedi lapok munkatársai fél tíz körül keresték fel Szent-Györgyi professzort Rudolf tér 14. szám alatti lakásán.” (Szabó - Zallár)

A Nobel-díj átvételével a tudós népszerűsége hihetetlenül megnőtt, gratuláló levelek sokasága érkezett címére.

1937. november 3-án a Szegedi Filharmonikus Egyesület rendezésében került sor a Városi Színházban arra a hangversenyre, melyet Desiré Defauw, a brüsszeli királyi zeneakadémia igazgatója, a belga filharmónia főigazgatója vezényelt, közreműködött Jacques Margolies hegedűművész (New York). A koncert műsora: Frank Cesar: Az elátkozott vadász (Szegeden először), Sibelius: hegedűverseny, d-moll, Saint-Sans: Haláltánc, Beethoven: VII. szimfónia. A koncert végén felhangzott Berlioz: Rákóczi-indulója, kifejezetten Szent-Györgyi tiszteletére.

1938. január 12-én díszelőadást rendeztek dr. Szentgyörgyi Albert Nobel-díjas egyetemi tanár tiszteletére.
Thomas: Mignon c. operája hangzott el Sziklai Jenő rendezésében, Beck Miklós vezényletével. A főbb szerepekben: Szabó Ilonka mv./Philinne színésznő, Anday Piroska mv./Mignon, Komlós Juci/Frigyes diák.
Ez alkalomból emlékplakett is készült.

Szent-Györgyi tevékenyen részt vett a város kulturális életében. A filharmonikusok társelnökeként ő vezette a Fricsay Ferenc érdekében a polgármester elé vonuló küldöttséget. A karnagy az 1938. évi szabadtéri játékok közreműködőinek meghívásakor tapasztalt mellőzés miatt mondott le tisztéről.

„A Nobel-díj odaítélésének hírére 1937. október 29-én tartott egyetemi tanácsülésen elhangzott javaslat alapján 1938. április 7-én a központi egyetem dísztermében avatták a természettudományi kar díszdoktorává Szent-Györgyi Albertet. Ünneplése már előző este megkezdődött. Az esti gyorssal Szegedre érkezett a kormány képviseletében Szily Kálmán államtitkár, a kultuszminisztérium egyetemi osztályának főnöke, aki Glattfelder Gyula megyéspüspöknél szállt meg. A megyéspüspök Szent-Györgyi Albert és Szily államtitkár tiszteletére este szűk körű vacsorát adott a püspöki palotában. Kilenc óra után néhány perccel felvonult a püspöki palota Gizella téri homlokzata elé az Egyetemi Énekkar, Kertész Lajos karnagy vezetésével, és lampionos szerenádot adott Szent-Györgyi Albert tiszteletére. A Nobel-díjas professzor a megyéspüspök és a kultuszállamtitkár társaságában megjelent a püspöki palota erkélyén és onnan intett köszönetet a szerenádért az Egyetemi Énekkarnak, amelynek tagjai és velük együtt a Gizella téren egybegyűlt nagyszámú közönség lelkesen megéljenezték Szent-Györgyi Albertet.” (Szabó - Zallár)

Az utókor szemszögéből a szegedi évek fontos művészettörténeti eseménye volt Vágó Gábor Szent-Györgyi-szobrának elkészülte. A művész 1938. május 2-án érkezett Szegedre.

A professzor oktatóként arra törekedett, hogy a hallgatók ne csak tanulják, de át is éljék az irodalmat, sportot, művészetet az egyetemen. Rektorsága idején kapott az énekkar állandó helyet az egyetemen, s az ő kezdeményezésére alakult meg a színjátszó társaság.

Következő kutatási területe az izomműködés biokémiája volt: sikeresen vizsgálta az izom fehérjéinek szerepét az izom-összehúzódásban (1940-42). A szegedi kutatók eredményei a modern izombiológia kezdetét jelentették.

1941. áprilisában Magyarország megtámadta Jugoszláviát. Szegeden Szent-Györgyi Albert Dóm térre néző ablakából figyelte, amint a frontra vonuló csapatokat megáldják a téren. „Tudtam, hogy a határ másik oldalán egy másik pap, sikeres mészárlást kívánva, most a jugoszláv ágyúkat áldja meg.” Az ehhez hasonló jelenetek késztették politikai cselekvésre. 1942 karácsonyán csatlakozott az értelmiségiek által létrehozott Magyar Nemzeti Függetlenségi Fronthoz. 1943-ban más értelmiségiekkel együtt megalapította a Polgári Demokrata Pártot közben kapcsolatot keresett az illegálisan szerveződő titkos mozgalmakkal.

„Nagy szenzáció volt Szegeden 1945. február 11-én délután a színházban Lehár Ferenc népszerű dalművének, A mosoly országának előadásán. Az egyik első emeleti páholyban megjelent Szent-Györgyi professzor, akiről hónapok óta semmi bizonyosat sem tudtak Szegeden, és akinek sorsáról a legfantasztikusabb hírek keltek szárnyra. A professzor Nelli leánya és annak férje, Libik György gépészmérnök, és egy fiatal orosz tiszt társaságában foglalt helyet a páholyban. A színházat zsúfolásig megtöltő közönség nem fedezte föl rögtön az érdekes vendéget, aki a páholy homályában szerényen meghúzódott. Az előadás megkezdése előtt Baranyi János igazgató jelent meg a színpadon. Meleg szavakkal üdvözölte Szent-Györgyi professzort és a mellette ülő szovjet kapitányt, akit Malinovszkij marsall adott kísérőül a professzor mellé. A színház közönsége az igazgató bejelentésére óriási lelkesedéssel ünnepelte a világhírű tudóst. Az emberek felugráltak helyükről, és feléje fordulva szűnni nem akaró éljenzéssel fejezték ki szeretetüket és tiszteletüket. Szent-Györgyi Albert mélyen megilletődve integetett köszönetet a közönségnek.” (Szabó - Zallár)

Szent-Györgyi a háború befejezése után Budapesten hozzálátott az Akadémia újjászervezéséhez, majd 1947-től az Egyesült Államokban telepedett le.
1973-ban járt ismét Szegeden.
A Szegedi Orvostudományi Egyetem 1987-ben vette fel nevét. Ebből az alkalomból avatták fel Kalmár Márton szobrászművész alkotását a Pantheonban.
Varga Mátyás domborművét 1989-ben helyezték el az Eötvös u. 4. sz. alatt álló épületben.